Sebelum adanya KPPN Mukomuko, satuan kerja di wilayah Kabupaten Mukomuko yang akan mencairkan dananya dalam Daftar Isian Pelaksanaan Anggaran (DIPA), harus mengajukan Surat Perintah Membayar (SPM) ke KPPN Bengkulu di kota Bengkulu. Dengan pertimbangan efisiensi waktu dan jarak tempuh bagi satuan kerja di wilayah Kabupatan Mukomuko, maka Pemerintah Kabupaten Mukomuko mengajukan permohonan kepada Departemen Keuangan cq. Direktorat Jenderal Perbendaharaan agar dapat dioperasikan sebuah KPPN di wilayah mereka.
Dan akhirnya, pada tanggal 3 Juli 2006, KPPN Mukomuko beroperasi dengan didukung oleh 8 orang pegawai detasir (4 orang dari Kanwil Ditjen Perbendaharaan Provinsi Bengkulu, 1 orang dari KPPN Bengkulu, 2 orang dari KPPN Manna, dan 1 orang dari KPPN Curup) dan menempati sebuah rumah sewaan untuk operasional sehari-hari. Pada awal beroperasinya, KPPN Mukomuko dikepalai oleh M. Rizal. Dan kemudian KPPN Mukomuko diresmikan pada tanggal 30 Agustus 2006 oleh Sekretaris Ditjen Perbendaharaan saat itu, Siswo Sujanto.
Dan, pada akhir tahun 2007, KPPN Mukomuko memiliki gedung baru dengan alamat Jalan Imam Bonjol, Komplek Perkantoran Pemda Kabupaten Mukomuko yang dibangun menggunakan dana SKPA dari Kantor Pusat Direktorat Jenderal Perbendaharaan dan telah diresmikan penggunaannya oleh Siswo Sujanto, selaku Sekretaris Direktorat Jenderal Perbendaharaan, pada tanggal 5 Desember 2008.
